Заболевание описано U. Baber и соавт. в 1956 г. Частоту заболевания в странах Скандинавии оценивают как 1 на 100 000 новорождённых. В России частота не установлена. Выделяют три клинические формы тирозинемии I типа в зависимости от срока манифестации: очень раннюю (до 2-месячного возраста), раннюю (с 2 до 6 мес) и позднюю (после 6 мес жизни). Заболевание обусловлено генетически детерминированным дефицитом фумарилацетоацетазы, катализирующей последнюю ступень деградации тирозина. Ген FAH локализован на хромосоме 15, в регионе 15q23-q25. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Причины

Следствие ферментного дефекта ― накопление в тканях фумарилацетоацетата, малеилацетоацетата, сукцинилацетона, сукцинилацетоацетата. Перечисленные метаболиты оказывают токсическое действие на клетки печени и проксимальных почечных канальцев, в результате чего страдают процессы канальцевой реабсорбции, в первую очередь фосфатов. Происходит вторичное ингибирование активности ряда ферментов: порфобилиногенсинтазы, метионин аденозилтрансферазы, дегидратазы δ-аминолевулиновой кислоты и других, что влечёт за собой значительные биохимические расстройства. Нарушается антиоксидантная защита, падает общая антиокислительная активность плазмы.

Симптомы

При ранних формах в первые недели или месяцы жизни у детей появляются рвота, диарея, гепато- и спленомегалия, увеличение размеров живота, дыхательные расстройства, повышенная раздражительность и прогрессирующая сонливость, общая мышечная гипотония, задержка психомоторного развития. Отсутствует прибавка массы тела. Отмечают склонность к кровоточивости, отёки различной локализации. Заболевание протекает исключительно тяжело, свыше половины детей не доживают до 1 года.

При поздней форме болезнь манифестирует в возрасте старше 6 мес и характеризуется подострым течением. В клинической картине преобладают симптомы поражения печени, почечных канальцев и задержка психомоторного развития. У подавляющего большинства больных развиваются цирроз печени, тяжёлая печёночная недостаточность, деформация нижних конечностей и другие признаки гипофосфатемического рахитоподобного заболевания. Примерно у трети детей диагностируют гепатоцеллюлярную карциному. Характерны неврологические кризы, напоминающие приступы острой порфирии: боли и слабость в конечностях, параличи конечностей и диафрагмы, сухожильная гипорефлексия, мышечная гипертония, рвота, аутоагрессия. Основные причины (94%) смерти больных - печёночная недостаточность, повторные кровотечения, опухоль печени и острые порфириеподобные кризы с дыхательными нарушениями.

Диагностика

• Лабораторная диагностика

 У больных отмечают гипопротеинемию, гипербилирубинемию, повышение уровня α-фетопротеина, снижение содержания протромбина. В крови определяется повышение уровня тирозина, фенилаланина и метионина. Увеличена почечная экскреция 4-гидроксифенилмолочной, 4-гидроксифенилпировиноградной кислот, N-ацетилтирозина, а также сукцинилацетона, сукцинилацетоацетата и δ-аминолевулиновой кислоты. Характерны нарушения минерального обмена: повышение активности щелочной фосфатазы, снижение содержания фосфора в крови. Обращает внимание необычный запах мочи ― типа "кипящей капусты". В лейкоцитах и фибробластах снижена активность фумарилацетоацетазы.

• Инструментальные методы

УЗИ внутренних органов обнаруживает значительное увеличение печени, повышение эхогенности её паренхимы, признаки фиброза и жировой инфильтрации, наличие множественных различного размера гипоэхогенных узлов. Почки также увеличены в размерах, с утолщённым кортикальным слоем. Эхокардиоскопия нередко выявляет гипертрофическую кардиомиопатию. При рентгенологическом исследовании трубчатых костей определяют остеопению, нарушение зон предварительного обызвествления, расширение и нерегулярность зон роста, укорочение метафизов.

Профилактика

Профилактику заболевания в семьях повышенного риска (при наличии больных родственников) осуществляют путём пренатальной диагностики с применением молекулярно-генетических методов.